目的讨论单一组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)亚型作为抗肿瘤药物靶点的可行性以及他们在癌症中的致癌能力。方法大量的组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研发,并且在临床实验中进行评估,表现出了较好的抗肿瘤活性。结果这些化合物大部分都不具有选择性,I期临床中表现出了很多方面的副作用。结论这个领域最值得研究的方向就是设计出选择性的抑制剂,仅仅作用于或者肿瘤细胞,而对正常细胞不造成影响。
表观遗传学修饰的改变,可使基因表达异常,并促进肿瘤的发生发展。表观遗传学修饰包括DNA甲基化修饰及组蛋白修饰。由组蛋白乙酰基转移酶及组蛋白去乙酰化酶调控的乙酰化修饰,是最重要的组蛋白修饰。应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂对其进行调控,可使肿瘤细胞生长受抑,发生凋亡,并可增强肿瘤对化疗的敏感性。单独应用组蛋白去这个乙酰化酶抑制剂或联合其他化疗药物,成为抗血液肿瘤研究与治疗的新方向。
突触可塑性是学习与记忆的分子机制之一。表观遗传调控在突触可塑性过程中起着重要作用。通过组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰化酶对组蛋白进行修饰是其中一种主要方式。组蛋白乙酰化修饰可以激活转录、活化相应位点和信号分子,影响突触可塑性。组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗神经退行性疾病的过Alisertib溶解度程中,发现可以增强突触可塑性,改善记忆损伤。因此,现就组蛋白去乙酰化酶在突触可塑性中的作用机制及其与相关神经退行性疾病发生发展的联系进行综述。
目的探讨丙戊酸(VPA)对乳腺癌细胞MCF7放射敏感性的影响。方法 MCF7细胞用VPA临床安全剂量0.5 mmol·L-1和临界剂量1 mmol·L-1分别预处理0,24,48和72 h,8Gy电离辐射后6 h,免疫荧光染色法观察磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)焦点形成。

全文内容共分为以下两部分内容： 1、c-Met激酶抑制剂的设计合成、生物活性评价及初步构效关系研究 c-Met激酶抑制剂分为Type I和Type II两类。本部分以施贵宝公司近期发现Type II类抑制剂BMS-777607为设计基础，设计AZD2281临床试验了一系列c-Met抑制剂并对合成的目标产物进行了活性评价。参考现有文献将其分为Block A-D四个单元进行改造优化，着重改造Block B (吡啶酮连接臂)和Block D (3-氯-2-氨基吡啶)部分。 1)替换selleck抑制剂Block B (吡啶酮连接臂)引入磺酰胺基、内磺酰胺基和哌啶酮等连接臂，保持氨基吡啶部分不变，设计合成了14个化合物(67-78,80,81)，通过活性评价发现该类化合物具有中等抑制活性，其中以72和81活性最好，Fasudil供应商c-Met IC50小于100nM。 2)以氨基嘧啶、吡咯并嘧啶和6,7-二甲氧基喹啉结构替换Blcok D (3-氯-2-氨基吡啶)，设计合成了8个目标产物。其中以88、89和90的活性最好，c-Met抑制活性均优于阳性对照药BMS-777607，同时化合物88和89的细胞活性均在0.1μM以下。

目的肿瘤产生机制的复杂性,要求对多种促肿瘤发生发展机制同时抑制,才能有效阻止肿瘤生长。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)作为一种新型抗肿瘤药物,能诱导肿瘤细胞凋亡,阻止癌细胞增长。利用结构的多样性和变通性设计新颖的作用于多靶点的HDACi。方法分类总结大量已被报道的多靶点组蛋白去乙酰化酶抑制剂。结果多靶点抑制剂在临床实验中表现出了较好的抗肿瘤活性以及。结论多靶点单一分子的HDACi的研究日益引起人们的重视,具有广阔的研发前景。
1.2015年4月1日,Idera公司宣布FDA授予了IMO-8400治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。2.2015年4月1日,Sigma-Tau公司宣布FDA授予了STP-206预防坏死性小肠结肠炎的孤儿药资格。3.2015年4月6日,Cu此网站ris公司宣布FDA授予了CUDC-907用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。目前获得该适应证孤儿药资格的药物除了上述的IMO-8400还有临床期的KPT-330、MOR-208、Mocetinostat、KTEC19;暂停试验的
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶,查找更多与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对HDACs分子结构、HDACs与肿瘤的关系、HDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。
2014年制药和生物技术行业继续保持着高活力。截至2014年12月23日,全球共有55个新的化学药物和生物制品首次进入市场,另有29个重要的延伸性新药获批,还有19个药物首次获批,但尚未来得及上市。

结论胚胎干细胞核心转录因子OCT4和Nanog在胰腺癌细胞中的表达与CSC有关,可以作为胰腺癌干细胞自我更新功能鉴定的标志之一,其调控的表面蛋白SEMA6A作为胰腺癌干细胞表面标志物值得进一步研究。人胰腺癌Notch2+Bxpc-3和Panc-1细胞具有肿瘤干细胞特性。研究结果支持胰腺癌的泡心细胞起源说。靶向阻断Notch和ras通路的药物点击此处治疗对Notch2+胰腺癌干样细胞有效。
Aurora是保守的丝氨酸／苏氨酸激酶家族之一,在有丝分裂过程中调控染色体分离和胞质分裂等事件。Aurora家族的三个成员(Aurora A/B/C)在多种肿瘤组织中过量表达,在有丝过程中均起到非常重要的作用。Aurora激酶已成为靶向性抗肿瘤药物研发的一个热点靶点。目前MLN2238供应商有很多以Aurora激酶为靶点的抑制剂已进经入临床实验研究阶段。 我们实验室于2006年表达了高纯度有活性的Aurora B激酶,并以它为靶点建立了高效可靠的高通量筛选模型,从国家新药筛选中心的70,000个小分子化合物中筛选到了数十个阳性化合物。我们从中选取阳性化合物S2做进一步药效药理的研究。激酶选择性实验发现www.selleckchem.cn/products/NVP-AUY922.html,S2在体外不仅抑制Aurora B和Aurora A激酶活性,同时还抑制VEGFR/PDGFR激酶活性,表现出极大的多靶点激酶抑制剂药物的潜力。 在此基础上,我们首先使用基于Kinase-Glo发光激酶检测法的Aurora B高通量筛选模型将化合物S2、其顺式异构体S2-Z及VX680对体外Aurora B激酶活性的抑制能力做了比较,发现S2的抑制能力与VX680相当,且显著高于S2-Z。

研究发现,患者在二号染色体上的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因和五号染色体上核磷蛋白(NPM)基因参与染色体的置换,形成同源二聚体NPM-ALK,导致ALK激酶的持续性激活,是该类疾病的重要病因。NPM-ALK与-些重要的下游靶蛋白通过几个关键酪氨酸残基结合发挥相互作用,其效应涉及细胞的生存、增殖等一系列重要的生命活动。这通常预示NPM-ALK的关键酪氨酸位点是治疗该疾病的理想靶点,其中644、664酪氨酸残基磷酸化位点的细胞分子调控机制尚不清楚。 本论文通过定点突变与质粒重组,构建野生型质粒pEGFP-N1NPM-ALK、双点突变型质粒pEGFP-N1NPM-ALKY644、664F。将其瞬时转染到人胚肾细胞293T中,荧光观察、RT-PCR和Western Blot检Autophagy inhibitor半抑制浓度测GFP和NPM-ALK融合蛋白表达；并在此基础上检测到在人胚肾细胞293T中,NPM-ALKY644、664F的质粒下游信号分子的磷酸化水平显著降低。将重组质粒转染到T淋巴细胞白血病细胞株Jurkat中,成功建立稳定表达NPM-ALK淋巴细胞白血病的细胞系,并对其功能进行初探。Western Blot检测NPM-ALKY644、664F的质粒下游信并且号分子的磷酸化水平显著降低,这与在293T细胞中得到了一致的结论。同时,IP检测到双点突变的NPM-ALK会降低IGF-1R的磷酸化作用。CCK-8及软琼脂克隆形成实验结果显示与野生型NPM-ALK相比,NPM-ALKY644、664F将明显降低NPM-ALK的致癌性。通过流式细胞术,我们检测到在稳定细胞系中, NPM-ALK使得Jurkat细胞产生了G1期阻滞,而NPM-ALKY644、664F会很大程度上缓解这一阻滞作用。

第三部分：建立了117个极光激酶A抑制剂生物活性(IC50)的四个定量关系预测模型。整个数据集用了两种不同的方法来划分训练集和测试集,一种为随机选择方法,另一种为基于自组织神经网络方法。分别建立了多元线性回归分析(MLR)及支持向量机回归分析(SVM)模型来预测IC50数值。建立的四个定量构效关系模型对测试集的预测的相关系数均大于0.92。
研究背景： 鳞状细胞癌是一种主要发生于黏NLG919小白鼠膜、皮肤或附属器的上皮性恶性肿瘤，其恶性程度高，转移率高，发病率高，是危害人类健康的一大“克星”。因此，鳞状细胞癌成为医学领域亟待解决的难题。近年来，从基因水平研究肿瘤已成为研究者竞相追逐的焦点。TPX2基因与Aurora-A基因均是近年来新发现的重要的癌基因，他们对细胞有丝分裂的诱发、中心体的成熟和纺锤体的形成有重要意义，此外，他们还与肿瘤的发生密切相关。selleck公司因此，TPX2基因与Aurora-A基因越来越受到医学研究者的关注，成为目前研究肿瘤的热点。 目的： 观察TPX2和Aurora-A在口腔鳞癌中的表达情况，探讨TPX2和Aurora-A在口腔鳞癌预后和治疗中的意义。 方法： 选择口腔鳞癌标本61例作为实验组，61例正常口腔黏膜为对照组。应用免疫组化SP法检测TPX2和Aurora-A蛋白表达，在显微镜下观察GW786034 价格阳性细胞所占百分比，并进行结果判定。 结果： 免疫组织化学染色结果显示, TPX2蛋白在正常黏膜与口腔鳞状细胞癌组织的表达率有显著性差异(P 0.05）。 结论： 1. Aurora-A在口腔鳞状细胞癌组织中的表达明显高于正常组织，并与肿瘤的恶性程度及肿瘤有无淋巴结转移具有明显相关性（P＜0.05）。但与肿瘤的大小、发生部位、患者年龄及性别无关（P＞0.05）。Aurora-A的过高表达在口腔鳞状细胞癌的发生发展过程中可能起到重要作用。