31±16.25和401.48±35.59),且8001μM组引起的释放量大于400μM组。

4、IL-p的检测结果显示,P物质200μM组在4个时间点与空白对照组相比,均无统计学差异。P物质400μM组和800μM组从6h开始,IL-p释放量明显增加(212.64±15.01和414.69±20.74),12h达到高峰(分别为285.04±20.74和642.6±11.62),24h浓度有所降低(分别为223.97±4.73和367.33±13.42),与TNF-a的释放量类似,800μM组引起的释放量大于400μM组。 5、胞内钙离子成像测定结果显示,P物质200μM或400μM孵育后均未能改变胞浆内Ca2+浓度。当P物质浓度达到800μM时,胞浆内Ca2+迅速降低,镜下观察发现部分细胞失去贴壁能力。 6、P物质400μM孵育脊髓小胶质细胞15min后,胞内p38MAPK磷酸化水平明显升高。 7、P物质400μM孵育12h预先活化的小胶质细胞注入成年SD大鼠脊髓蛛网膜下腔后,动物PWL减小,出现热痛觉敏感,并可持续至注射后24h。结论： CXCR inhibitor 1、P物质可以诱导脊髓小胶质细胞活化,其有效浓度为400μM,至少需持续作用6h。 2、P物质可以诱导小胶质细胞p38MAPK的磷酸化,但未能升高小胶质细胞胞内钙离子浓度。

3、P物质活化的脊髓小胶质细胞参与热痛觉敏感的形成。 4、 P物质诱导脊髓小胶质细胞活化参与热痛觉敏感的形成可能与p38MAPK信号通路活化,并使细胞释放促炎因子TNF-α、IL-1β有关。
目的：应用5’-磷酸腺苷(5′-AMP)诱导低温作用于LPS诱导的大鼠炎症动物模型,分析ERK1/2、JNK、p38和NF-κB四条信号通路,明确5’-磷酸腺苷(5′-AMP)诱导低温抗炎的可能机制。 方法：将成年健康的Wistar随机分为四组：空白对照组、LPS阳性对照组、5′-AMP低温预防治疗组、5′-AMP低温治疗组。每组12只大鼠。每组大鼠在注射LPS6h和12h后眼静脉丛取血保存,在LPS注射12h后取肺组织,分别冻存和福尔马林固定。ELISA法测定血清中CD14、CRP和MCP-1的表达水平,免疫组化法观察TLR4在肺组织中的表达情况,Western 没有 Blot技术测定ERKl/2、JNK、p38和NF-κB四条信号通路总蛋白和磷酸化蛋白的水平。 将36只Wistar大鼠随机分为三组：LPS炎症组、5′-AMP低温预防治疗组、5′-AMP低温治疗组,每组12只大鼠,进行生存分析,记录每组12h内大鼠的生存率,重复三次。 结果：实验结果表明,与LPS组相比,无论是5′-AMP低温预防组还是5′-AMP低温治疗组,都能显著地降低血清中CD14和CRP的表达水平。免疫组化结果显示,肺组织中TLR4的表达量LPS组显著高于5′-AMP低温干预组。Western

Blot结果显示,5′-AMP诱导的低温能够抑制炎症信号通路ERK1/2、JNK、p38和NF-κB的激活。另外,5′-AMP低温治疗组和5′-AMP低温预防组大鼠的生存率和生存时间显著高于LPS炎症组,且5′-AMP低温预防组的效果优于5′-AMP低温治疗组。 结论：5′-AMP诱导的低温能够通过降低炎症因子表达水平及抑制炎症信号通路ERKl/2, p38, JNK和NF-κB的激活而发挥抗炎作用,保护炎症模型动物组织器官免受损伤。
目的通过观察不同时间段肺组织中小窝蛋白-1(caveolin-1, Seliciclib分子量 cav-1)、p-P38MAPK和IL-8的表达水平,探讨cav-1在机械通气所致肺损伤(VILI)发生中的作用。方法雄性Wistar大鼠24只,随机分为3组：对照组、大潮气量通气半小时组(H-VT0.5h组)和大潮气量通气2小时组(H-VT2h组)。在光镜下观察各组大鼠肺组织病理学改变,测定BALF总蛋白含量和肺湿/干重比值(W/D),采用免疫组织化学染色法测定肺组织cav-1、p-P38MAPK和IL-8的蛋白表达水平,并进行相关性分析。 结果 1.肺组织cav-1表达结果：H-VT0.5h组(0.142±0.014)和H-VT2h组(0.267+0.017)cav-1蛋白表达均明显高于对照组(0.118±0.010)(均P<0.01),H-VT2h组cav-1蛋白表达明显高于H-VT0.5h组(P0.05)。 3.肺组织P-P38MAPK表达结果：H-VT2h组(0.514±0.031)p-P38MAPK蛋白表达明显高于对照组(0.148±0.016)和H-VT0.5h组(0.166+0.010)(均P0.05)。 4.肺组织cav-1、p-P38MAPK、IL-8相关性分析结果：各组大鼠肺组织中cav-1蛋白表达与p-P38MAPK之间呈正相关(r=0.787,P0.05)。 6.BALF总蛋白含量测定结果：H-VT2h组(0.620±0.140)BALF中总蛋白含量明显高于对照组(0.220±0.063)和H-VT0.5h组(0.300±0.140)(均P0.05)。 7.肺组织病理学结果：随着机械通气时间延长,大鼠肺组织损伤程度呈逐渐加重趋势。结论 1.大潮气量机械通气诱导了cav-1的表达,早期(0.5h内)以保护作用为主,后期(2h后)以损伤作用为主。 2.

This work highlight some of these significant findings.
目的:探讨葡萄糖原合成酶-3β(glycogen synthase kinase3β,GSK-3β)的抑制剂TDZD-8对新生大鼠背根节(dorsal root ganglion,DRG)神经元轴突生长和延长的影响。方法:取新生(0.05);轴突远端Tubulin βⅢ表达比A、B、C、D组及0.5～3μM TDZD-8处理组明显增强,有统计学意义(P<0.01)。结论:完全瘫痪脊髓提取液明显抑制DRG神经元轴突生长,轴突回缩。低浓度TDZD-8能促进轴突生长,形成多个轴突或轴突分支,而高浓度TDZD-8明显抑制轴突生长,导致轴突回缩。

利用Wnt信号转导通路治疗脊髓损伤是当今前沿研究课题。Wnt信号通路中Wnt-3a、Wnt-5a等通过调控神经干细胞增殖与分化,促进神经元生成,为脊髓损伤治疗提供了新路径。该文就Wnt信号通路的来源、组成和转导,对神经干细胞的调控和对修复脊髓损伤的影响作一综述。
本文介绍了精神分裂症的主要研究方面的2009年部分进展。
目的探讨Wnt/β-catenin信号通路对树突状细胞(DC)免疫学功能的调控作用。方法用RT-PCR、免疫荧光的方法鉴定Wnt通路成员在DC中的表达情况;加入活化剂SB216763激活β-catenin信号,检测其对DC表型、细胞因子及趋化因子受体表达的影响。结果

DC表达有WNT5A配体及Wnt通路多种受体Frz1、Frz2、Frz3、LRP6以及ROR2的mRNA,免疫荧光试验也证实WNT5A分布在DC的整个胞浆。SB216763能使DC胞内的β-catenin积累,并能促进DC共刺激分子CD80、CD86和CD40表达上调,但是炎性因子和趋化因子受体的mRNA并无变化甚至变低。结论 Wortmannin临床试验 Wnt信号通路成员广泛存在于DC内,β-catenin信号活化能引起DC表型成熟,但功能上属于1种耐受型的DC。
扭曲(twist)基因属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族中高度保守的转录因子,在胚胎的发生发展中发挥着重要的作用。下文就扭曲基因的结构特征、与之表达相关的调控机制及其在牙髓干细胞中所起的作用作一综述。
目的观察胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)大鼠后心肌细胞线粒体凋亡的变化,探讨胰岛素通过线粒体发挥抗凋亡作用的机制。方法雄性Wistar大鼠采用链脲佐菌素(STZ)+高脂饮食诱发2型糖尿病。22只大鼠随机分为早干预组(IE组,n=7)、晚干预组(IL组,n=7)和糖尿病组(DM组,n=8),另选8只在鼠作为正常对照组。IE组和IL组分别于成模第1、4周给予诺和灵30R皮下注射,而DM组和正常对照组予以等量生理盐水皮下注射。8周后比较各组超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、心肌细胞凋亡指数的差异,并观察各组心肌细胞超微结构变化、线粒体膜电位及活性氧改变。结果与正常对照组相比,DM组大鼠血糖、心重(HW)/体重(BW)比值升高(P<0.05),SOD、GSH、膜电位均明显降低(P<0.01),而MDA、TUNEL凋亡指数则明显升高(P<0.01),活性氧产生速率增快。电镜下DM组大鼠线粒体嵴断裂,溶解、空泡化。与DM组比较,IE组上述指标均有改善(P<0.05),但IL组上述指标的改善不明显。结论胰岛素干预对糖尿病大鼠心肌细胞有抗凋亡作用,且早期干预优于晚期干预。
糖原合成酶激酶-3β(glycogen

而且 synthase kinase-3β,GSK-3β)可通过调节糖原合成酶、p27Kip1和c-Myc等蛋白因子,以及参与胞内经典的NF-κB信号通路等方式,调控癌细胞的分化、增殖与凋亡,通过参与单胺神经受体的行为调控作用在神经精神类疾病的发病机制中起到重要作用,同时还能通过Wnt通路以外的其他因子和通路介导神经退行性疾病的发生,因此,GSK-3β成为各种重大疾病治疗中炙手可热的抑制靶点。国内科研工作者借我国在传统中药的优势在开发GSK-3β天然药物抑制剂的研究方面做了很多工作,并取得不错的成果,而开发各种GSK-3β靶点抑制剂,以此调控多种蛋白因子或信号通路已成为治疗各种重大疾病的一种新的思路。
210189

Selleckchem Sepantronium Bromide The expression of transforming growth factor-β1 in the healing of rat’s delayed union with diabetes/Zhao Xiwu(赵锡武,Dept Orhtop,2nd Hosp Shandong Univ,Jinan 250033)…Chin J Exp Surg.-2010,27(4).-520～522
核转录因子-κB(NF-κB)是维持急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞生存的关键因子.近年来发现,糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)可以正性调控NF-κB的活性.本研究通过抑制GSK-3β活性初步探讨ALL细胞中GSK-3β在NF-κB诱导细胞凋亡中的作用机制.收集ALL患儿骨髓单个核细胞,采用免疫荧光细胞化学方法检测到ALL细胞核内GSK-3β有明显聚集.体外培养ALL细胞后经GSK-3β抑制剂氯化锂(LiCl)和SB216763处理,采用Western印迹和EMSA检测发现,ALL细胞核内GSK-3β表达下降,而NF-κBP65蛋白无明显变化,但是其活性明显降低.同时RT-PCR结果显示,NF-κB下游抗凋亡基因存活素(survivin)的表达随之下降,AnnexinV-PE/7-AAD双染流式细胞仪检测结果证实,ALL细胞凋亡明显增加(P<0.01).该结果表明,抑制GSK-3β活性可以下调NF-κB的转录活性,并通过下调抗凋亡基因存活素的表达而促进ALL细胞的凋亡.
2010年10月15-18日,南京神经损伤001大黄酚聚氰基丙烯酸丁酯纳米囊对脑缺血再灌注小鼠学习记忆障碍的保护作用李超,张丹参,薛贵平(河北北方学院药理学教研室,河北张家口075000)
Wnt/β-catenin信号转导途径在结直肠癌的发生发展中起着至关重要的作用,而糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK-3β)作为一种特殊的多功能丝氨酸/苏氨酸激酶,被认为是这一信号转导途径中的重要调节分子.在针对GSK-3β与结直肠癌发生发展关系的研究中,出现了截然相反的两种研究结果,一些研究显示抑制GSK-3β会促进肿瘤发生发展,而活化GSK-3β能抑制肿瘤生长.另一些研究结果则与之相反,他们显示抑制GSK-3β能治疗肿瘤,而活化GSK-3β则会促进肿瘤的进展.本文介绍GSK-3β分子的特性及其所调控的Wnt/β-catenin信号转导途径与结直肠癌发生发展的关系,并重点讨论产生GSK-3β研究结果矛盾的可能原因.

香烟燃烧提取物CSE可以导致正常肝细胞L02中PDCD4含量减少,但CSE并没有明显影响PDCD4的基因转录和翻译,提示CSE减少PDCD4蛋白水平这一作用可能是发生在翻译后的,可能是通过增加PDCD4的降解来实现的。 4.CSE可能是通过激活PI3K-Akt-p70~(S6K)通路和PKC从而磷酸化PDCD4来使其降解的,在这一过程中,MEK-ERK通路可能发挥了必要作用。
研究背景： 结肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤,随着我国经济水平的提高和人民群众膳食结构的变化,其发病率呈现逐年升高的趋势。传统的外科手术虽然是治疗结肠癌的最有效手段,但由于结肠癌发病的隐匿性和症状的不典型性,很多患者就诊时已达中晚期,错过了手术治疗的最佳时机。因此,化疗成为了中晚期结肠癌首选辅助治疗方案。遗憾地是化疗会产生严重的毒副反应,患者不易耐受。如何在确保治疗效果的前提下减少不良反应,是当前和今后一段时间内治疗中晚期结肠癌的研究热点。在此背景下,传统中医中药所具有的抗癌作用强、不良反应小、患者易耐受的特点逐渐受到了人们的重视。 去甲斑蝥素(Norcantharidin,

INCB018424化学结构 NCTD)是中药斑蝥的提取物。国内多家医院临床观察证实,将NCTD和常规化疗方案联合应用治疗晚期结肠癌与单独化疗相比,不但近期疗效好,不良反应轻,而且中位生存时间延长,生活质量明显提高。NCTD已经成为晚期结肠癌一线化疗的最优辅助用药。NCTD如何发挥抗癌作用,目前虽有各种解释,但尚无决定性结论。 整合素是一类细胞表面黏附因子,由α和β两种亚基通过非共价键连接而成,构成了细胞外基质与细胞内骨架蛋白之间结构与功能的桥梁。αvβ6是一种特殊的整合素亚型,在健康人上皮组织中不表达或极少量表达,但在胚胎形成、损伤修复和一系列上皮来源的恶性肿瘤中呈现高表达状态。目前,关于整合素αvβ6在恶性肿瘤发生发展过程中的生物学作用研究取得了丰硕的成果,尤其是在结肠癌研究方面更加突出。已有文献报道,整合素αvβ6可以促进结肠癌细胞增殖、侵袭,诱导其抵御凋亡,增强癌细胞成瘤能力,对结肠癌的恶性进展具有明显的调控作用。 我们前期实验证实,NCTD具有抑制结肠癌细胞表达整合素αvβ6的药理作用。本研究(第一部分)是在前期实验的基础上深入探讨NCTD抑制结肠癌细胞生长的具体机制,并为根据此药理机制开发新型靶向药物提供理论依据。

Tubacin化学结构 一直以来,关于肿瘤的起源问题,医学界始终存在两种理论：随机理论认为所有肿瘤细胞的形状、大小及体积都是相同的,任何一个瘤细胞都可分化形成新的肿瘤,但其发生过程是一些低概率的随机事件。等级理论则认为,在所有肿瘤细胞中只有极其少量的细胞可以分裂形成新的肿瘤。这些少量的具有可分裂增殖能力的细胞被称为肿瘤干细胞。它具有自我更新和分化能力,是肿瘤不断生长、侵袭迁移的根源。目前肿瘤干细胞理论得到了越来越多的实验结果支持。结肠癌干细胞是消化系统恶性肿瘤中第一个被发现的肿瘤干细胞。 按照肿瘤干细胞理论,肿瘤组织中干细胞的持续存在与肿瘤的恶性程度及预后密切相关；肿瘤干细胞大多处于G0／G1静止期,对化疗药物的耐受性远强于快速增殖期的其它肿瘤细胞；肿瘤干细胞所特有的成瘤能力是恶性肿瘤复发转移的重要因素。结合我们前期在组织学、细胞学、动物实验中的研究发现,表达整合素αvβ6的结肠癌细胞表现出的抵御凋亡、增殖侵袭和成瘤能力与肿瘤干细胞的强耐药性、无限增殖、高致瘤性等特性相一致。本研究(第二部分)初步探讨整合素αvβ6在结肠癌干细胞上的表达情况,明确其作为结肠癌干细胞新型表面标记的可能性,为分选、鉴定并深入研究该类细胞的特性奠定坚实的基础。 第一部分去甲斑蝥素通过αvβ6-ERK信号通路诱导HT-29结肠癌细胞凋亡的实验研究 目的 研究去甲斑蝥素(Norcantharidin, NCTD)诱导结肠癌细胞凋亡的药理学机制。 方法 利用MTT法检测NCTD对结肠癌HT-29细胞生长的抑制效应；明胶酶谱分析NCTD对结肠癌HT-29细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)量的影响；Biotrak MMPs活性检测NCTD处理后结肠癌细胞分泌的MMPs活性变化；Hoechst 33258荧光染色检测NCTD处理后结肠癌细胞凋亡程度；流式细胞检测NCTD对结肠癌细胞表面多种整合素表达情况的影响；MTT检测多种功能性阻抗对NCTD处理后HT-29细胞生长的影响；Western

blotting分析NCTD对HT-29细胞内各种丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)表达量及磷酸化程度的影响；MTT检测多种MAPK抑制剂对NCTD处理后HT-29细胞生长的影响；免疫共沉淀实验检测NCTD对αvβ6-ERK直接连接的影响。结果 compound screening assay NCTD能明显抑制人结肠癌HT-29细胞生长,且这种抑制效应与药物浓度和作用时间正相关；NCTD能够抑制HT-29细胞MMP-9分泌及活性,但对MMP-3无明显抑制效应；NCTD能够诱导HT-29细胞凋亡,60μmol/L NCTD处理12小时,细胞凋亡率即达35.6%；流式细胞分析表明NCTD能抑制结肠癌细胞表面整合素αvβ6的表达,但对αvβ3、αvβ5的表达无明显影响,进一步Western blotting分析显示,仅有p6亚基蛋白含量明显降低,αv、β3、β5亚基蛋白含量未见明显变化；MTT实验证实αvβ6功能性阻抗10D5能够增强NCTD抑制结肠癌HT-29细胞生长的效应,整合素αvβ3、αvβ5的单克隆抗体LM609和F1P6无明显抑制细胞生长的能力；Western blotting分析证实,HT-29细胞经NCTD处理后仅有磷酸化-ERK含量随NCTD浓度增加或作用时间延长而逐渐降低,细胞内ERK、JNK、p-JNK(磷酸化.

小鼠C 17.2及大鼠PC-12表现为抑制增殖的作用,且其抑制作用具有浓度依赖性,HL-5201的浓度越大,抑制增殖的活性越强；而对于人MDA-MB-231、小鼠脾细胞、小鼠RAW 264.7、小鼠BV-2则表现为双向作用,在浓度较高时,表现为抑制增殖作用,低浓度时则表现为促进增殖的活性。2)HL-5201对幼龄小鼠各阶段体质量增重影响的结果显示,HL-5201仅在第1-5

d,以50 mg/kg剂量灌胃给药时能提高小鼠的平均日增重,增重率为7.8%,与空白对照组比较有显著性差异(P=0.016),其余剂量与时间段对小鼠的平均日增重均无影响(P>0.05)。3)HL-5201对人HepG-2细胞株具有明显的促进增殖作用及拮抗MMC的细胞毒作用,且促增殖和拮抗作用的最适作用浓度为45μmol/L,最适作用时间为72 查找更多 h。4)倒置显微镜下我们观察到空白对照组以及HL-5201组的细胞生长状况良好,细胞伸展呈梭型及多角形,细胞透亮,生长旺盛。经细胞计数后,HL-5201组的细胞数量要比空白对照组多,说明HL-5201具有促进细胞增殖的作用。而人HepG-2经丝裂霉素C (MMC)作用之后,倒置显微镜下可观察到细胞变圆,贴壁不牢固,有大量漂浮细胞,生长受到明显的抑制等现象。MMC+HL-5201组在倒置显微镜下可见细胞生长状况明显改善。经过细胞计数后,MMC+HL-5201组细胞的总数明显比MMC模型组多,而凋亡细胞数量比MMC组少。说明HL-5201能够抑制MMC对人HepG-2诱导凋亡的作用。5)经DAPI染色后,在荧光显微镜下可观察到空白对照组和HL-5201组的细胞核形态呈圆形,边缘清晰,染色均匀呈淡蓝色,细胞成片生长。HL-5201组的完整细胞核的数量明显多于空白对照组。MMC模型组经DAPI染色后,从荧光强度以及核形态可以鉴别出细胞发生凋亡的典型特征——细胞核固缩,染色质致密呈斑块状浓集于核膜下,可见明显的凋亡小体。MMC和HL-5201共同作用于人HepG-2,在荧光显微镜下虽然也能观察到很多凋亡小体,但MMC+HL-5201组完整细胞核的数量明显多于MMC凋亡组,而凋亡小体则明显少于MMC凋亡组。由此说明HL-5201能够通过促进细胞增殖以及抑制细胞凋亡的途径以达到增加细胞数量,延长生存时间的目的。6)我们通过PI染色流式细胞仪观察,发现HL-5201作用于人HepG-2细胞株后,其对细胞周期分布的影响不明显,只观察到与MMC模型组比较,MMC+HL-5201组的亚二倍体细胞数(凋亡细胞)下降4.7%,有统计学意义(P=0.045),其余相同细胞周期的细胞百分率两两比较,均没有统计学意义(P>0.05)。7)从JC-1染色结果中我们可以观察到MMC组的HepG-2细胞经MMC作用之后线粒体膜电位下降,并且与空白对照组相比有显著性差异(P=0.000)。而经HL-5201作用后,我们可发现HL-5201除了能稳定正常的线粒体膜电位之外,还能稳定被MMC损伤的线粒体膜电位,提示其可抑制线粒体凋亡途径的开启,从而关闭后续的凋亡反应。8)

Western blotting实验结果表明,与空白对照组相比,HL-5201组的Phospho-Akt(Ser 473)、Phospho-Bcl-2(Ser selleck selleck化学 70)、Phospho-Bad(Ser 112)蛋白的含量明显增加,Bad、Bax的表达则明显减少,对Akt、Bcl-2以及线粒体内部的Cytochrome C蛋白表达无明显影响。而当HL-5201与MMC合用后,与MMC模型组相比,HL-5201亦能明显上调Phospho-Akt(Ser 473)、 Phospho-Bcl-2(Ser 70)、Phospho-Bad(Ser 112)的水平,下调Bad、Bax的表达,以及将Cytochrome C蛋白稳定在线粒体内部。因此可以认为HL-5201通过调节上述蛋白基因的表达以及磷酸化,从而促进细胞的增殖分裂并拮抗MMC对人HepG-2细胞诱导的凋亡作用。9)

Caspase-3和Caspase-9活性检测结果显示,MMC明显提高两者的活性,HL-5201作用于MMC诱导的HepG-2凋亡模型后,Caspase-9的活性由9.55U下调为7.12 U,有显著性差异(P=0.000),Caspase-3的的活性由8.64 U,下调为6.59 U,有显著性差异(P=0.009)。提示HL-5201可能通过抑制Caspase-3酶原及Caspase-9酶原的活化,进而抑制MMC诱导人HepG-2细胞的凋亡。10)MTT比色法检测信号通路阻断剂、蛋白酶或基因转录抑制剂对HL-5201作用于人HepG-2代谢活力变化的结果显示,与空白对照组相比,HL-5201对人HepG-2细胞的代谢活力或增殖具有明显的促进作用(P=0.000)。酪氨酸蛋白激酶抑制剂Genistein、PI3K抑制剂LY 294002和Wortmannin、PKA抑制剂H 89. MAPKK抑制剂PD 98059和U 0126、p38 MAPK抑制剂SB203580、JAK-2抑制剂AG 490、JNK抑制剂SP 600125、蛋白酶体抑制剂MG 132、基因转录抑制剂Actinomycin D均能明显抑制HL-5201促进HepG-2细胞代谢活力,与HL-5201组比较均有显著性差异(P值均等于0.000)；而NF-κB抑制剂BAY 11-7082对HL-5201促进HepG-2细胞代谢活力无影响(P=0.220)。11)MTT比色检测HL-5201(5s)结构类似物对HepG-2增殖代谢活力及拮抗MMC细胞毒作用实验结果显示HL-5201(5s)、5b、5m、5n四个化合物对人HepG-2具有促增殖作用,但作用强度有差异。其中,4个化合物中5b在浓度为90μmol/L时对HepG-2促增殖效果最好,增殖率为44.91%。5n在浓度为60μmol/L对HepG-2促增殖作用具有统计学意义,但增殖效应仅为3.36%。5s、5b、5m对MMC所致人HepG-2的细胞毒性作用具有不同程度的拮抗作用。其中45 p.mol/L的HL-5201(5s)对MMC的拮抗作用最好,达19.

以缺陷性腺病毒(Ad-GFP)为载体介导HGF基因转染血管内皮祖细胞并计算转染效率 3.建立裸鼠缺血后肢模型后,将裸鼠分为3组,分别为空白对照组、EPCs组、HGF病毒转染EPCs组(Ad-HGF-EPCs),损伤后即刻及24h后分别将生理盐水、内皮祖细胞、携带HGF基因的EPCs以2×108cells细胞数由尾静脉注入裸鼠尾静脉。控制各鼠都输入同样生理盐水。观察期缺血肢体表现,ELISA检测血清HGF表达水平,激光多普勒(LDPI)检测血流灌注,CD31免疫组化检测毛细血管密度。 结果 1.成功分离和培养出大鼠骨髓血管内皮祖细胞,EPCs摄取Dil-acLDL、结合FITC-UEA-1双荧光细胞阳性率为(88.0±5.0)%。 2.成功将HGF基因转染大鼠骨髓血管内皮祖细胞,荧光显微镜下可见绿色荧光蛋白的表达,转染72h后,转染效率高达80%以上。

一般 3.实验中成功建立缺血后肢模型。术后2天,三组裸鼠缺血后肢功能评分迅速升至高峰,证实建模成功。HGF基因转染EPCs移植后,肢体自截率及坏死率明显降低,缺血后肢功能评分明显较EPCs组低,证实移植后有利于肢体存活和功能恢复。而且ELISA证实Ad-HGF-EPCs移植后体内HGF蛋白持续高表达,术后2天后即达峰值,此后逐渐降低,但仍高于未转染EPCs移植及空白对照,并至少持续21天。激光多普勒及CD31免疫组化检测发现HGF基因转染EPCs移植后,缺血后肢血流灌注量和血管密度显著增加,作用远强于EPCs单独移植。 结论 腺病毒介导的HGF基因转染血管内皮祖细胞移植缺血后肢裸鼠后,可在体内持续过表达HGF蛋白,促进缺血后肢的血管生成,增加血管密度和血流量,改善后肢循环,有利于肢体存活和功能恢复。
目的 蛋白酶活化受体4（protease-activated receptor，PAR4），是蛋白酶活化受体家族成员之一，属于G蛋白偶联受体。研究发现PAR4在正常和炎症条件下参与调节疼痛反应，目前PAR4在痛觉调节中的作用机制尚不清楚，可能是经过细胞内的信号转导机制作用于周围感觉神经元，其中部分可能是通过致敏瞬时受体电位香草酸亚型1（Transient 这个 receptor potential vanilloid1TRPV1）参与外周伤害性刺激的调节。为了进一步了解PAR4在背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）初级感觉神经元的表达，及与伤害性感觉受体TRPV1的共存，探究PAR4在外周伤害性感觉信号传导中的作用提供形态学依据。 方法 1.应用免疫荧光组织化学双标法结合激光共聚焦显微镜技术，观察PAR4在大鼠和小鼠DRG初级感觉神经元的表达及与TRPV1的共存。 2.腹腔内注射醋酸建立内脏疼痛大鼠动物模型，应用免疫荧光组织化学双标法结合激光共聚焦显微镜技术，观察PAR4在DRG初级感觉神经元的表达变化。结果 1. PAR4在小鼠DRG初级感觉神经元的表达及与TRPV1的共存：免疫荧光显示小鼠DRG内见有大量的感觉神经元表达PAR4，其形态多为中、小型的圆形、卵圆形，以及少量的大型神经元，可见少部分阳性神经元纤维。有80.5%±3.1%（3672/4558）神经元表达PAR4。免疫荧光双标法显示DRG内可见较多的TRPV1阳性神经元，均为中、小型感觉神经元胞体，许多DRG的PAR4阳性神经元的表达均与TRPV1的共存，有76.9%±3.4%(2826/3672)的PAR4阳性神经元表达TRPV1，有77.4%±3.1%(2826/3647)的TRPV1阳性神经元表达PAR4。

2. PAR4在大鼠DRG初级感觉神经元的表达及与TRPV1的共存：PAR4在大鼠的DRG内的表达与小鼠类似，同样见有大量的感觉神经元表达PAR4，其形态多为中小型的圆形、卵圆形，以及少量的大型神经元，细胞计数显示：有85.4%±4.1%（4337/5078）神经元表达PAR4。免疫荧光双标法显示有83.5%±3.6%(3623/4337)的PAR4阳性神经元表达TRPV1，有88.3%±3.5%(3623/4102)的TRPV1阳性神经元表达PAR4。

3.PAR4与CGRP在大鼠DRG初级感觉神经元的共存：免疫荧光显示大鼠DRG内见有大量的感觉神经元呈CGRP阳性，其形态多为中、小型的圆形、卵圆形，以及少量的大型神经元，并观察到部分CGRP阳性神经纤维，有75.6%±4.1%（3387/4478）阳性神经元表达CGRP。免疫荧光双标法显示有82.3%±4.6%（2788/3387）PAR4阳性神经元表达CGRP，有64.2%±3.7%（2788/4337）CGRP阳性细胞均表达PAR4。 Angiogenesis抑制剂 4. TRPV1与CGRP在大鼠DRG初级感觉神经元的共存：DRG内TRPV1阳性神经元与CGRP阳性细胞类似，均为中、小型感觉神经元胞体和一些弥散神经纤维。免疫荧光双标显示TRPV1/CGRP在DRG感觉神经元内广泛的共存，有83.9%±3.6%（2842/3387）CGRP阳性细胞均表达TRPV1，有69.2%±3.2%（2842/4102）TRPV1阳性细胞表达CGRP，也可观察到少量的TRPV1单标神经元或CGRP单标神经元。 5. PAR4在内脏疼痛大鼠动物模型中DRG感觉神经元的表达变化，在内脏疼痛大鼠动物模型DRG内PAR4阳性感觉神经元的数量明显增加，细胞计数显示PAR4阳性感觉神经元的数量与正常大鼠相比，增长了11.1%±2.3%，有96.5%±4.3%（5336/5528）神经元表达PAR4。同时DRG内TRPV1阳性神经元的数量也明显增加，有95.0%±4.4%（5110/5378）神经元表达TRPV1。免疫荧光双标显示有较多的PAR4/TRPV1双标细胞,分别占PAR4阳性和TRPV1阳性细胞的88.8%±3.7%(4742/5336)和92.7%±3.4%(4742/5110)。实验结果显示在大鼠DRG内见有许多感觉神经元表达PAR4，并与TRPV1广泛的共存。结论 1.PAR4在大鼠和小鼠的DRG初级感觉神经元有广泛的表达，主要为中、小型神经元。 2.PAR4与TRPV1在DRG初级感觉神经元存在广泛的共存，说明PAR4参与外周伤害性刺激可能与TRPV1的功能调节有关。 3.

More recently, novel culture conditions allowed the conversion of human ESCs into mouse ESC-like cells called nave(or ground state) human ESCs, and the derivation

of nave human ESCs from blastocysts. Here we will review the characteristics of each type of pluripotent stem cells, how(and whether) these relate to different stages of embryonic development, and discuss the potential implications of nave human ESCs in research and therapy.
角膜内皮功能失代偿引起的失明可通过角膜移植来治疗。人们通过体外培养角膜内皮细胞并使其增殖,进行角膜内皮细胞移植和角膜组织工程学研究。目前常用的分离角膜内皮细胞的方法是从供体上撕除后弹力层和角膜内皮层,利用酶消化作用使角膜内皮细胞分离。常用的培养基为基础培养基加各种生长因子。这些生长因子在一定程度上促进细胞增殖,但培养的角膜内皮细胞长期传代后仍难以维持正常的细胞形态和功能。基因转染技术建立了永生化角膜内皮细胞系,有关细胞周期、信号通路和离子通道的研究成果也促进了角膜内皮细胞体外培养的研究进展。本文综述了角膜内皮细胞体外培养各个环节的最近进展。
The Autophagy Compound Library 很少 relevance of retinal diseases, both in society’s economy and in the quality of people’s life who suffer with them, has made stem

cell therapy an interesting topic forresearch. Embryonic stem cells(ESCs), induced pluripotent stem cells(i PSCs) and adipose derived mesenchymal stem cells(ADMSCs) are the focus in current endeavors as a source of different retinal cells, such as photoreceptors and retinal pigment epithelial cells. The aim is to apply them for cell replacement as an option for treating retinal diseases which so far are untreatable in their advanced stage. ESCs, despite the great potential for differentiation, have the dangerous risk of teratoma formation

as well as ethical issues, which must be resolved 寻找更多 before starting a clinical trial. i PSCs, like ESCs, are able to differentiate in to several types of retinal cells. However, the process to get them for personalized cell therapy has a high cost in terms of time and money. Researchers are working to resolve this since i PSCs seem to be a realistic option for treating retinal diseases. ADMSCs have the advantage that the procedures to obtain them are easier. Despite advancements in stem cell application, there are still several challenges that need to be overcome before transferring the research results to clinical application. This paper reviews recent research achievements of the applications of these three types of stem cells as well as clinical trials currently based on them.
肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSC)能产生异质性肿瘤细胞,具有较强的自我更新、引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力,与肿瘤的复发、转移和治疗耐受密切相关。Wnt、Notch、Hedgehog及TGF-β信号通路在维持CSC的生长及增殖中具有重要的作用。阐明CSC的相关信号通路,可以为结肠癌的防治提供新的途径。1 CSC1.1干细胞理论的发展史德国病理学家Rudolf Virchow
目的观察转化生长因子β(TGF-β)抑制剂SB-505124对U87MG细胞放疗敏感性的影响。方法将U87MG细胞分为SB-505124处理组(A组)和对照组(B组),分别接受0、3、6、10和15Gy射线照射后,采用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测细胞存活率,免疫荧光技术检测细胞损伤情况。结果 A组和B组射线照射后磷酸化H2AX荧光点数均较照射前增加[(9.02±1.96)个vs.(2.17±0.99)个和(8.75±2.07)个vs.(2.68±0.96)个](P0.

05)。治疗6周后SMCH组、SMCL组、SB组血浆TNF-α水平较MIR组降低(P＜0.05),且较1周时血浆TNF-α水平降低。

3.Western blot检测分析 治疗1周后,MIR组大鼠心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白的表达较Sham组明显增加。SMCH、SMCL、SB组心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白表达较MIR组明显减少。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组或SB组心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白表达差异无显著性意义(P＞0.05)。治疗6周后,SMCH、SMCL、SB组心肌组织p-p38MAPK、TNFα、TIMP-1蛋白表达较MIR组明显减少(P＜0.05)。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白表达减少(P＜0.05)。SMCH组较SB组心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白表达差异无显著性意义(P＞0.05)。除外Sham组,各组心肌组织p-p38MAPK、TNF-α、TIMP-1蛋白的表达较1周时明显降低。 4.实时定量RT-PCR 通过实时定量RT-PCR检测大鼠心肌组织collagenⅠmRNA的表达。治疗1周后,MIR组大鼠心肌组织collagenⅠmRNA的表达较Sham组明显增加(P＜0.05)。SMCH、SMCL、SB组心肌组织collagenⅠmRNA表达较MIR组明显减少(P＜0.05)。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组或SB组心肌组织collagenⅠmRNA表达差异无显著性意义。治疗6周后,SMCH、SMCL、SB组心肌组织collagenⅠmRNA表达较MIR组明显减少。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组心肌组织collagenⅠmRNA表达减少。SMCH组较SB组心肌组织collagenⅠmRNA表达差异无显著性意义。 Sirtuin activity 5.免疫组化染色分析 5.1α-SMA表达 α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)是检测CFs增殖的可靠指标。通过免疫组化染色法可使阳性指标呈棕色或棕黄色染色。α-SMA主要表达于VSMC与CFs中。结果表明,Sham组大鼠只在心肌VSMC中有表达。而在MIR组,α-SMA广泛表达,并见有密集的阳性表达的CFs核聚集。舒脉胶囊与SB203580均明显降低α-SMA在心肌组织的广泛表达,表明其具有抑制CFs增殖的作用。6周时,除了Sham组,各组α-SMA表达较1周时增加。

5.2 CollagenⅠ表达 治疗1周后,通过免疫组化检测到MIR组心肌间质中较Sham组明显增多的棕褐色阳性表达。SMCH、SMCL、SB治疗组的Ⅰ型胶原(collagenⅠ)的阳性表达较MIR组显著降低。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组或SB组心肌间质collagenⅠ的表达无显著性差异。治疗6周后,SMCH、SMCL、SB治疗组的Ⅰ型胶原(collagenⅠ)的阳性表达较MIR组显著降低。进一步两两比较分析,SMCH组较SMCL组心肌间质collagenⅠ的表达减少。SMCH组较SB组心肌间质collagenⅠ的表达无显著性差异。 FGFR 抑制剂s clinical trials 6.HE染色 Sham组大鼠心肌细胞细长,细胞分界较清楚,胞核大小均一,染色正常。肌纤维排列紧密整齐,壁内小动脉管壁及管腔正常,管周纤维组织少;MIR组大鼠心肌细胞减少,细胞核大小不甚规则,心肌细胞肥大,分界不清楚。肌纤维排列较紊乱,壁内小动脉管壁厚,管腔狭小,管周纤维组织增多。CFs大量增殖、聚集。SMCH、SMCL、SB组大鼠心肌细胞肥大减轻,肌纤维排列较稀疏,间质纤维化减轻,心内膜下纤维组织减少。各组心肌内有一些散在小血管断面。 7.天狼猩红染色胶原含量的变化

6周时,各组大鼠心肌纤维化面积均有不同程度的提高。MIR组大鼠心肌存在广泛的心肌纤维化,且心肌纤维化面积明显高于1周组(P＜0.05)。SMC的治疗明显改善了大鼠的心肌纤维化,且呈剂量依赖性,大剂量组优于小剂量组。应用p38MAPK抑制剂(SB组)明显降低心肌纤维化的面积,与SMC治疗组比较差异无显著性(P＞0.05)。与MIR组比较,SMC+LY组大鼠心肌纤维化程度也有降低,但降低水平明显小于舒脉胶囊治疗组与SB组。 哪里 8.透射电镜观测心肌超微结构变化 Sham组大鼠心肌肌原纤维排列整齐、紧密,无断裂,肌丝清晰,细胞核发育良好,线粒体体积大数量多,嵴丰富排列紧密呈Z字型,肌浆网体积大,数量多,胞浆丰富。MIR组大鼠心肌细胞肿胀、肌原纤维排列紊乱,核异形、呈分叶状,核膜已染色质边聚,常染色质呈团块状,Z线消失,核周细胞器呈点状、碎片状等变化;多数线粒体呈多形性,大小不等、嵴断裂溶解呈现絮状、空泡样变。SMCH与SB203580组心肌肌原纤维大都排列整齐,未见肌丝溶解,肌浆网扩张减少;线粒体无明显肿胀;细胞核轻度肿胀。SMCL组与SMC+LY组局部心肌细胞核异型;线粒体形状不规则;核周有点状、碎片状改变。 结论 1.舒脉胶囊对MI大鼠左室重构有明显的逆转作用,其具体表现为:改善MI大鼠心肌组织形态学指标,降低心肌CFs增殖与ECM胶原含量,即降低心肌α-SMA与collagenⅠ的表达,降低心肌纤维化,改善心肌超微结构的病理改变。 2.舒脉胶囊改善左室重构的分子机制为舒脉胶囊抑制p38MAPK信号通路,从而抑制心肌TNFα的蛋白表达。进而下调TIMP-1及αSMA的蛋白表达,抑制CFs的增殖与胶原的沉积。 3.舒脉胶囊改善左室整体与局部心功能。表现为左室射血分数(LVEF)的提高,左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)的降低,左室缺血区室壁厚度分数(WT%)的提高。心功能改善是舒脉胶囊对缺血心肌保护作用的终极指标。
目的：PI3K/Akt在肿瘤细胞生长、增殖及血管新生等生物学行为中起重要作用。然而,其与肿瘤血管生成拟态形成的关系不明确。本研究拟初步探索PI3K与肺癌血管生成拟态的关系。 方法：收集我院2007年1月-2008年4月肺腺癌手术病例47例及良性肺疾病组织11例,免疫组化法检测各组织中Akt、p-Akt的表达；CD31免疫组织化学及PAS组织化学双重染色法检测各肺癌组织中是否存在血管生成拟态；统计学分析p-Akt阳性表达与肺癌中VM现象的关系； 结果：肺癌组织中Akt表达阳性率为80.8%(38/47),p-Akt表达阳性率为76.5%(36/47),肺良性病组织中Akt及p-Akt表达阳性率分别为27.3%(3/11)和18.

The activity of Nodal signaling can be modulated by microRNAs(miRNAs)as previously reported,but little

is known about which miRNAs are regulated by Nodal during gastrulation.In the present study,we found that the expression of mir206,one of the most abundant miRNAs during zebrafish early embryo development,is regulated by Nodal signaling.Abrogation of Nodal signal activity results in defective convergence and extension(CE)movements,and these cell migration defects can be rescued selleck screening library by supplying an excess of mir206,suggesting that mir206 acts downstream of Nodal signaling to regulate CE movements.Furthermore,in mir206 morphants,the expression of cell adhesion molecule E-cadherin is significantly increased,while the key transcriptional repressor of E-cadherin,snail1a,is depressed.Our study uncovers a novel mechanism by which Nodal-regulated mir206

modulates gastrulation movements in connection with the Snail/E-cadherin AZD1480细胞系 pathway.
青光眼是一组以视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病,病理性眼压增高是主要危险因素。转化生长因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)是一类生物学功能复杂的细胞因子,与很多眼科疾病密切相关。Smad蛋白家族是TGF-β细胞内信号转导的重要因子。本文就TGF-β/Smad信号通路对青光眼产生的机制及术后手术区瘢痕形成的影响进行综述。
Mounting evidence in stem cell biology has shown that microRNAs(miRNAs) play a crucial role in cell fate specification, including stem cell self-renewal, lineagespecific differentiation, and somatic cell reprogramming.These functions are tightly regulated by specific gene expression patterns that involve

miRNAs and transcription factors. To maintain stem cell pluripotency, specific miRNAs suppress transcription factors that LEE011分子重量 promote differentiation, whereas to initiate differentiation, lineagespecific miRNAs are upregulated via the inhibition of transcription factors that promote self-renewal. Small molecules can be used in a similar manner as natural miRNAs, and a number of natural and synthetic small molecules have been isolated and developed to regulate stem cell fate. Using miRNAs as novel regulators of stem cell fate will provide insight into stem cell biology and aid in understanding the molecular mechanisms and crosstalk between miRNAs and stem cells.

1μM以下。 3)以新引入的结构交叉改变Block B和Block D单元，得到的目标产物以97的活性最好，c-Met IC50为8.6nM，并且97对Met介导的细胞增殖具有明显的抑制作用(90.5%/1μM)。 4)继续以97为改造基础设计了α-烷基取代的哌啶酮类化合物。同时通过骨架迁越设计合成了异黄酮类化合物。该类化合物的生物活性评价正在进行中。 selleck化学药品 通过上述的活性评价对该类化合物进行了初步的构效关系评价：对Block A苯环的取代对活性的影响较弱；Block B片段以吡啶酮和α-氯代哌啶酮结构最优，环状连接臂结构均优于柔性直链结构片段；Block B与Block C之间连接的酰胺氢是活性必需的；Block D片段以喹啉基取代最优，要强于3-氯-2-氨基吡啶取代。 2、Combretastatin A-4类似物的设计、合成与生物活性研究 本部分在设计合成了CombretastatinA-4(CA-4)的11个类似物，分别以N-甲基化的酰胺键、马来酰胺环和2H-1,4-二硫嗪为连接臂。对所合成的CA-4类似物选用胰腺癌细胞株(BxPC3)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺癌细胞株(A549)和结肠癌细胞株(HCT116)进行了细胞毒活性评价，发现活性较CA-4的活性下降明显，只有化合物226的细胞毒性保持在纳摩尔级别，但是相比CA-4活性降低了50倍以上。
肺癌是世界范围内排名首位的肿瘤致死疾病,2009年死亡病例数为140万,占所有肿瘤死亡病例的18%。肺癌根据病理形态可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌占所有肺癌的85%左右。非小细胞肺癌大部分在发现时已经为晚期病例从而失去手术根治的机会,并且其5年生存率只有15%-16%。近年来,对于非小细胞肺癌尤其是肺腺癌的遗传学研究阐明了部分肺癌的发病机理,即肿瘤中存在促使肿瘤发生和维持增殖的“驱动”突变。肿瘤依赖于驱动突变而不断生长,针对特定驱动突变的靶向药物可以使肿瘤产生明显的消退,并显著延长患者无疾病生存期(例如(?)(?)GFR酪氨酸激酶抑制剂)。但是,非小细胞肺癌中有相当部分的病例肿瘤中没有已知的驱动突变,并且癌基因拷贝数的增加也被认为是促使肿瘤发生发展的因素。另外,目前对于肺鳞癌癌基因突变报道很少,很大程度上处于空白。本课题立足于临床非小细胞肺癌样本,采用多种手段检测癌基因突变,融合,拷贝数变化,并通过高通量测序的手段筛选未知的驱动突变基因。本课题研究结果表明在中国人群中90%的不吸烟肺腺癌患者肿瘤有EGFR,

BMS-777607 Wortmannin溶解度 KRAS, HER2, ALK和ROSl突变中的一种。有EGFR或HER2的肺腺癌肿瘤患者具有明显的临床病理学特征。同时,驱动突变的突变谱在不吸烟和吸烟的肺腺癌中,以及在肺腺癌和肺鳞癌中差异很大,提示不同的致病机理。我们通过高通量测序的方法对没有已知突变的肺腺癌和大量肺鳞癌样本进行了筛选。目前已经得到了一些候选驱动突变基因,正在对其进行大规模的验证。本课题的研究成果构建了相对完整的肺腺癌突变谱,探讨了EGFR和HER2基因突变和基因拷贝数变化的关系,并通过高通量测序对未知的领域进行了筛查,为今后的深入研究奠定了良好的基础。
研究背景 作为当前全世界发生率及死亡率最高的恶性肿瘤,肺癌具有很强的异质性。根据几十年来沿用的组织学分类方法指导下的肺癌治疗,目前已遭遇重大瓶颈,而基于生物学特性的肺癌分类,仍是当前选择治疗策略的基础。根据非小细胞(non small cell lung cancer, NSCLC)患者表皮生长因子受体(epidermal

growth factor receptor, EGFR)是否存在敏感突变来选择治疗方案,这种量体裁衣的策略为靶向治疗目标人群带来了突破性的生存获益,已成为NSCLC基于分子分型个体化治疗的典范。然而,NSCLC患者中分子驱动事件未知的仍占据相当份额,为了这部分患者也能得到最适宜的个体化治疗,需要更详细的NSCLC分子分型。 2007年,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因和棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like4, EML4)融合型肺癌的发现,堪称NSCLC临床研究史上的又一里程碑事件。研究提示,该分子亚型的肺癌患者约占所有患者的5%；同时将EML4-ALK转染入正常细胞后,该细胞可转化为肿瘤细胞,进入体内后将最终定位于肺部形成肿瘤；体内实验证实,表达EML4-ALK融合基因的NSCLC中瘤细胞在应用针对ALK的特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors, TKIs)Crizotinib后,肿瘤可显著缩小乃至消失；早期临床试验亦显示,ALK融合型肺癌患者在给予ALK TKI后,其生存获益较标准治疗有显著提高。目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration.

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)能选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,因此作为抗肿瘤药物备受瞩目,现已进入II期临床试验,尽管有报道称部分肿瘤细胞对TRAIL耐药,导致治疗效果不如预期,但TRAIL用于肿瘤治疗的前景依旧被人们看好。通过对TRAIL耐药机理的研究将有助于寻找逆转肿瘤细胞耐药的靶点,并通过联合用药来调节相关的信号分子以获得更好的抗肿瘤效应。该文将介绍TRAIL及其介导的细胞凋亡通路并总结近年来TRAIL耐药机理及逆转其耐药方面的研究进展。
摘要
热休克蛋白作为细胞抵抗外界刺激的产物,能够快速清除异常或变性蛋白而保护细胞免受损伤。近年来研究发现肿瘤细胞中热休克蛋白的水平高于正常细胞,过度表达的热休克蛋白在肿瘤的发生发展过程中起重要作用,且影响肿瘤的治疗效果。本文概述了热休克蛋白与肺癌相关性的研究,总结用于肺癌治疗的热休克蛋白抑制剂的研究现状,并探讨了从中药中筛选高效低毒热休克蛋白抑制剂的可行性,为研究肺癌发病机理及开发高效肺癌药物提供相关参考。
AXL是酪氨酸激酶受体之一,在恶性肿瘤细胞中高表达,并通过多种信号传导途径,尤其是与EMT形成正向反馈循环,促进肿瘤转移和耐药,成为肿瘤治疗的一个新靶点。通过抑制AXL的表达可有效逆转EMT和肿瘤转移与耐药。
胃癌是发病率较高的恶性肿瘤,也是导致肿瘤相关死亡的主要病种。胃癌患者中将近20%HER-2表达阳性。HER-2在HER/erb

Apoptosis抑制剂 B家族的活化和信号转导中起着重要的作用,参与了肿瘤细胞的增殖、分化、转移和细胞转化,HER-2过表达还与鲍曼分型,淋巴转移,静脉浸润,淋巴管浸润相关,HER-2过表达患者预后往往较差。目前针对HER-2靶向治疗的方法包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂等,都取得了一定的疗效,但同时也出现许多新问题有待解决。
Heat shock protein 90(hsp90) is a promising anticancer drug target. A library of 2,4-dihydroxyphenyl(resorcinol) substituted 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine

compounds that target this protein were designed and prepared based on our earlier study. The compounds were tested in five cancer cell lines and seven of them showed notable anticancer activity(IC_(50)2–10 mmol/L). The active subset compounds were further subjected to a polarized fluorescent assay and exhibited high binding affinity toward purified hsp90(IC_(50)60–100 nmol/L). These results indicated that the tetrahydrotriazolopyrazine motif of the molecules may represent a novel scaffold for the development JNJ-38877605研究购买 of hsp90 inhibitors.
肺癌恶性程度高,是目前发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%,且多数患者在确诊时已属晚期。随着对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入,以特异性高、不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点,如针对EGFR、KRAS及EML4-ALK融合基因等常见突变基因的靶向治疗。但是由于基因检测技术、组织标本获取困难等多种原因,致使大约70%以上的晚期非小细胞肺癌患者不能够接受基因靶向治疗,本文就晚期非小细胞肺癌靶向治疗进行综述。
Despite

improvements in adjuvant therapies for gastric cancer in recent years, the disease is characterized by high recurrence rates and a dismal prognosis. The major improvement in the treatment of recurrent or metastatic Selleck OSI-744 gastric cancer in recent years has been the incorporation of trastuzumab, a monoclonal antibody that inhibits human epidermal growth factor receptor 2(HER2) heterodimerization, after the demonstrated predictive value of the overexpression and/or amplification of this receptor. Beyond HER2, other genetic abnormalities have been identified, and these mutations may be targetable by tyrosine kinase inhibitors or monoclonal antibodies. The demonstration of four distinct molecular subtypes of gastric cancer by the Cancer Genome Atlas study highlight the enormous heterogeneity of the disease and its complex interplay between genetic and epigenetic alterations and provide a roadmap to implement genome-guided personalized therapy in gastric cancer.