1μM以下。 3)以新引入的结构交叉改变Block B和Block D单元，得到的目标产物以97的活性最好，c-Met IC50为8.6nM，并且97对Met介导的细胞增殖具有明显的抑制作用(90.5%/1μM)。 4)继续以97为改造基础设计了α-烷基取代的哌啶酮类化合物。同时通过骨架迁越设计合成了异黄酮类化合物。该类化合物的生物活性评价正在进行中。 selleck化学药品 通过上述的活性评价对该类化合物进行了初步的构效关系评价：对Block A苯环的取代对活性的影响较弱；Block B片段以吡啶酮和α-氯代哌啶酮结构最优，环状连接臂结构均优于柔性直链结构片段；Block B与Block C之间连接的酰胺氢是活性必需的；Block D片段以喹啉基取代最优，要强于3-氯-2-氨基吡啶取代。 2、Combretastatin A-4类似物的设计、合成与生物活性研究 本部分在设计合成了CombretastatinA-4(CA-4)的11个类似物，分别以N-甲基化的酰胺键、马来酰胺环和2H-1,4-二硫嗪为连接臂。对所合成的CA-4类似物选用胰腺癌细胞株(BxPC3)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺癌细胞株(A549)和结肠癌细胞株(HCT116)进行了细胞毒活性评价，发现活性较CA-4的活性下降明显，只有化合物226的细胞毒性保持在纳摩尔级别，但是相比CA-4活性降低了50倍以上。
肺癌是世界范围内排名首位的肿瘤致死疾病,2009年死亡病例数为140万,占所有肿瘤死亡病例的18%。肺癌根据病理形态可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌占所有肺癌的85%左右。非小细胞肺癌大部分在发现时已经为晚期病例从而失去手术根治的机会,并且其5年生存率只有15%-16%。近年来,对于非小细胞肺癌尤其是肺腺癌的遗传学研究阐明了部分肺癌的发病机理,即肿瘤中存在促使肿瘤发生和维持增殖的“驱动”突变。肿瘤依赖于驱动突变而不断生长,针对特定驱动突变的靶向药物可以使肿瘤产生明显的消退,并显著延长患者无疾病生存期(例如(?)(?)GFR酪氨酸激酶抑制剂)。但是,非小细胞肺癌中有相当部分的病例肿瘤中没有已知的驱动突变,并且癌基因拷贝数的增加也被认为是促使肿瘤发生发展的因素。另外,目前对于肺鳞癌癌基因突变报道很少,很大程度上处于空白。本课题立足于临床非小细胞肺癌样本,采用多种手段检测癌基因突变,融合,拷贝数变化,并通过高通量测序的手段筛选未知的驱动突变基因。本课题研究结果表明在中国人群中90%的不吸烟肺腺癌患者肿瘤有EGFR,

BMS-777607 Wortmannin溶解度 KRAS, HER2, ALK和ROSl突变中的一种。有EGFR或HER2的肺腺癌肿瘤患者具有明显的临床病理学特征。同时,驱动突变的突变谱在不吸烟和吸烟的肺腺癌中,以及在肺腺癌和肺鳞癌中差异很大,提示不同的致病机理。我们通过高通量测序的方法对没有已知突变的肺腺癌和大量肺鳞癌样本进行了筛选。目前已经得到了一些候选驱动突变基因,正在对其进行大规模的验证。本课题的研究成果构建了相对完整的肺腺癌突变谱,探讨了EGFR和HER2基因突变和基因拷贝数变化的关系,并通过高通量测序对未知的领域进行了筛查,为今后的深入研究奠定了良好的基础。
研究背景 作为当前全世界发生率及死亡率最高的恶性肿瘤,肺癌具有很强的异质性。根据几十年来沿用的组织学分类方法指导下的肺癌治疗,目前已遭遇重大瓶颈,而基于生物学特性的肺癌分类,仍是当前选择治疗策略的基础。根据非小细胞(non small cell lung cancer, NSCLC)患者表皮生长因子受体(epidermal

growth factor receptor, EGFR)是否存在敏感突变来选择治疗方案,这种量体裁衣的策略为靶向治疗目标人群带来了突破性的生存获益,已成为NSCLC基于分子分型个体化治疗的典范。然而,NSCLC患者中分子驱动事件未知的仍占据相当份额,为了这部分患者也能得到最适宜的个体化治疗,需要更详细的NSCLC分子分型。 2007年,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因和棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like4, EML4)融合型肺癌的发现,堪称NSCLC临床研究史上的又一里程碑事件。研究提示,该分子亚型的肺癌患者约占所有患者的5%；同时将EML4-ALK转染入正常细胞后,该细胞可转化为肿瘤细胞,进入体内后将最终定位于肺部形成肿瘤；体内实验证实,表达EML4-ALK融合基因的NSCLC中瘤细胞在应用针对ALK的特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors, TKIs)Crizotinib后,肿瘤可显著缩小乃至消失；早期临床试验亦显示,ALK融合型肺癌患者在给予ALK TKI后,其生存获益较标准治疗有显著提高。目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration.