根据分子模拟研究得到的信息,我们设计了一系列预测活性较高1-H吲唑化合物,说明通过适当的取代可以提高这类化合物的活性。 第四章中,应用分子对接、药效团建模和3D-QSAR方法进行一系列EphB4激酶抑制剂的分子模拟研究。分子对接结果表明这类化合物与受体ATP结合口袋形成多个氢键相互作用：A环吡啶-N原子与铰链区Met696残基形成氢键；脲基的羰基与NH分别与Ly获悉更多s647和Asp758残基形成氢键。药效团模型给出了影响化合物活性的重要药效特征。CoMFA和CoMSIA分析研究了影响化合物生物活性的关键结构因素,模型的三维等势面图能够为这类抑制剂的修饰提供指导。 第五章中,我们对一系列B-RAF激酶V600E突变体的抑制剂进行分子模拟研究。对接研究表明活性最高的代表化合物40与受体ATP结合口袋形Etoposide成四个氢键相互作用：A环吡啶-N原子与铰链区Cys531残基形成氢键；脲基的羰基与NH分别与Asp593和Glu500残基形成氢键。药效团模型给出了影响化合物活性的5个重要药效特征：两个氢键受体、一个氢键给体、一个疏水特征及一个芳环特征。基于公共骨架、分子对接和药效团叠合的CoMFA和CoMSIA分析表明,利用分子对接叠合的构象得到的模还有型具有最佳的预测能力,模型的三维等势面图能够为这类抑制剂的修饰提供指导。 第六章中,我们将分子对接和2D-QSAR方法应用于MK-2激酶抑制剂的研究中。分子对接结果表明这类化合物与受体ATP结合口袋形成四个氢键相互作用。2D-QSAR分析研究了影响化合物生物活性的关键结构因素,实验结果表明化合物包含的芳香环、氢键性质、拓扑信息以及NH基团对这类抑制剂的活性影响很大,这为今后这类抑制剂的设计和结构修饰提供了一定指导。